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Effetto dell’antielmintico Niclosamide sulla progressione metastatica mediata da S100A4 nel carcinoma del colon

La formazione di metastasi nel carcinoma del colon riduce pesantemente il tasso di sopravvivenza nei pazienti.
S100A4,una proteina che lega il calcio, è implicata nella promozione della formazione delle metastasi nel carcinoma del colon.

Per identificare un inibitore della trascrizione di S100A4, è stato condotto un high-throughput screening ( HTS ) di 1280 composti farmacologicamente attivi utilizzando una linea cellulare di carcinoma del colon umano che esprime un costrutto di gene reporter di luciferasi guidato dal promotore di S100A4 ( HCT116-S1004p-LUC ).

La Niclosamide ( Yomesan ), un agente antielmintico, è stato identificato come potenziale candidato.

Linee cellulari di tumore del colon ( HCT116, SW620, LS174T, SW480 e DLD-1 ) sono state trattate con Niclosamide 1 microM per analizzare l’effetto su mRNA di S100A4 e sull’espressione proteica con RT-PCR quantitativa e saggi di immunoblot, e sono stati inoltre valutati in vitro gli effetti su migrazione, invasione, proliferazione cellulare e formazione di colonie.

L’effetto di Niclosamide sulle metastasi epatiche è stato valutato in un modello murino di xenotrapianto di carcinoma del colon umano ( topi n=8 ) con tecniche di imaging in vivo.

È stato quantificato l’effetto a lungo termine della Niclosamide sulla formazione di metastasi dopo l’interruzione del trattamento, e la sopravvivenza generale ( topi n=12 ) è stata analizzata con il metodo di Kaplan-Meier dopo l’interruzione del trattamento.

Nelle cellule di carcinoma del colon trattate con Niclosamide sono stati osservati ridotta espressione di mRNA e proteina S100A4 e inibizione della migrazione cellulare, dell’invasione, della proliferazione e della formazione di colonie in vitro.

Le tecniche di imaging in vivo sui topi trattati con Niclosamide hanno mostrato una riduzione delle metastasi rispetto ai topi controllo ( 4 topi per gruppo ).

Rispetto al gruppo controllo, l’interruzione del trattamento per 26 giorni ha mostrato una riduzione della formazione di metastasi epatiche nei topi ( 6 topi per gruppo ) ( controllo vs trattamento discontinuo, punteggio medio di metastasi: 100% vs 34.9%, differenza media: 65.1%; P inferiore a 0.01 ) e un aumento della sopravvivenza generale ( 6 topi per gruppo; controllo vs trattamento discontinuo, sopravvivenza mediana: 24 vs 46.5 giorni, P=0.001 ).

In conclusione, la Niclosamide inibisce la formazione di metastasi indotta da S100A4 in un modello murino di carcinoma del colon e presenta un potenziale terapeutico. ( Xagena2011 )

Sack U et al, J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1018-1036


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